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Biologische Tumortherapie: Auf dem Weg zu einer spezifischen Krebstherapie

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Ganzheitliche Krebsabwehr

Die Biologische Tumortherapie versucht mit ganzheitlichen, den Körper wenig belastenden Methoden, die Krebsabwehr zu unterstützen bzw. den Tumor direkt zu schädigen. Die Biologische Tumortherapie bedient sich dabei verschiedener Naturheilverfahren.

Von: Dr. Corinna Cappellaro

Konventionelle Krebstherapie ist sehr belastend

Die konventionelle Krebstherapie wird von Patienten nicht nur als sehr belastend erlebt, sie ist es auch. Man beginnt gerade die Spätschäden an Herz, Verdauungssystem und Niere systematisch zu erfassen. Chemo- und Strahlentherapie beeinträchtigen alle Zellen, die sich gerade teilen. Diese Eigenschaft haben die Krebszellen mit vielen gesunden Zellen gemein, darum sind die Nebenwirkungen der konventionellen Krebstherapien erheblich. Spezifischere Verfahren sind gefragt.

Die Biologische Krebstherapie versucht diesen Bedarf zu decken und dabei die größten Schwächen der klassischen Verfahren zu vermeiden: Der Tumor soll an den Stellen getroffen werden, an denen er sich von einer gesunden Zelle unterscheidet. Die moderne Molekularbiologie kann heute sehr gut erklären, warum eine Zelle zur Krebszelle wird. Man beginnt gerade, dieses neue Wissen zu nutzen. Einige Verfahren sind bereits am Markt, andere befinden sich in der Entwicklungsphase. Besonderes Interesse findet in der Biologischen Tumortherapie die Fähigkeit des Körpers, sich selbst gegen den Krebs zu wehren.

Immuntherapie

Das Immunsystem leistet im Vorfeld von Krebs erhebliches. Viele Krebserkrankungen brechen nicht aus, weil sie im Immunsystem erkannt und bekämpft werden. Krebszellen aber finden oft eine Möglichkeit, dem Immunsystem zu entkommen. Genau diesen Punkt möchte man durchbrechen und Tumorzellen für das Immunsystem sichtbar machen. Dabei gibt es eine ganze Reihe von verschiedenen Herangehensweisen.

Krebsimpfung als Tumortherapie

Vereinfacht gesagt nimmt man dabei Tumormaterial und stellt es dem Immunsystem in Form einer Impfung vor. Was simpel klingt ist etwas komplizierter, denn Krebszellen unterscheiden sich meist nur in wenigen Aspekten von den normalen Zellen. Um dem Immunsystem die Hauptarbeit abzunehmen, konfrontieren einige Strategien das Immunsystem nur mit den veränderten Proteinen oder Proteinfragmenten.

Zellbasierte Impfung: Diese Proteine müssen dem Immunsystem in einer möglichst effektiven Weise „gezeigt“ werden. Dazu isoliert man entsprechend spezialisierte Zellen aus dem Blut der Krebspatienten, die dendritischen Zellen. Sie nehmen die angebotenen Impfproteine im Reagenzglas auf, dann werden die Zellen in den Patienten zurückgegeben, um dort ihrer natürlichen Funktion nachgehen zu können: Sie „präsentieren“ die Proteine dem Immunsystem, womit ein Angriff gegen diese (und nur gegen diese) Strukturen gestartet wird.

Zugelassen ist bisher nur eine Impfung gegen Prostatakrebs mit einer Mischung an verschiedenen krebsspezifischen Proteinfragmenten (Sipuleucel-T). Im späten Stadium ist bisher nur eine Verlängerung der Lebenszeit erreichbar. Daneben laufen weitere Versuche zur Krebsimpfung (z. B. am Universitätsklinikum Erlangen gegen schwarzen Hautkrebs). Zurzeit ist die Impfung nur für ausgewählte Fälle anwendbar, sie wirkt nicht immer und zusammengenommen über alle biologischen Impfverfahren sprechen 5-10 % der Patienten an. Auch wenn der Krebs nicht besiegt wird, ist manchmal ein stabiler Verlauf erreichbar.

Der Nachteil vieler Impfverfahren liegt oft in der hohen Spezifität: Sie können nur gegen eine einzige Krebsform wirken. Das Ansprechen hängt alleine von dieser einen Immunantwort ab. Die meisten dieser Ansätze sind in der Entwicklungsphase gescheitert, weswegen man vermehrt auf eine Strategie mit einer hohen Impfstoffvielfalt und Impfverstärker setzt.

Impfung mit Genen: Wenn die Erbsubstanz (DNA oder RNA) in einer Form übertragen wird, die von den Zellen aufgenommen wird, stellt der geimpfte Organismus den Impfstoff selbst her (DANN-/RNA-Impfung). Dabei bräuchte man sich nicht auf ein Gen zu beschränken und könnte einen ganzen Cocktail anbieten. Das würde die Impfstrategien entscheidend verbessern und die Spezifität erweitern. Erste Vorversuche zu dieser Variante der Biologischen Tumortherapie zeigen eine gute Wirkung bei geringen Nebenwirkungen. Es wäre auch mit Abstand das billigste Verfahren: Gene sind im Labor einfach herzustellen. Doch bis zur Anwendung ist noch Entwicklungsarbeit notwendig.

Onkoloytische Viren: Das Therapieversagen verschiedener Krebsimpfungen liegt oft darin, dass eigene Proteine das Immunsystem nur wenig anregen. Tumorzellen nutzen Mechanismen, um die Immunantwort aktiv zu unterbinden. Anders sieht die Situation aus, wenn ein viraler Angriff erfolgt: Dann reagiert der Körper vergleichsweise heftig und beseitigt bei der Verteidigungswelle gegen den Virus auch entartete Zellen. Dabei nutzt man auch die Eigenschaft verschiedener Viren (auch Bakterien), die bevorzugt Tumorzellen infizieren. Viren und bakterielle Stoffe kommen bei Tumorimpfungen als Hilfsstoffe (Adjuvans) in Frage. In China und den USA sind bereits Viren zugelassen. Und noch ein Punkt macht Viren interessant: Sie können auch Gene übertragen. Man kann Gene zu Impfzwecken einführen oder auch tumorabtötende Gene nutzen. Studien mit gentechnisch veränderten Viren laufen in Deutschland. Zunächst müssen dabei Aspekte der Sicherheit geklärt werden.

Allgemeinere Immunverfahren

Viele Impfverfahren sind sehr spezifisch und treffen daher auf nur wenige Situationen zu. Wenn man das Immunsystem als Ganzes aktiviert, wäre diese Strategie öfter anwendbar, wenn auch weniger spezifisch.

Aufgeweckt dank Botenstoffen: Im Immunsystem gibt es nicht nur aktiv aggressive Zellen, mindestens genauso wichtig sind unterdrückende und regulierende Zellen, die aber oftmals den Angriff des Tumors verhindern. Unzählige Botenstoffe sorgen für die Feinregulation. Darum werden sie auch in der Biologischen Tumortherapie genutzt. Zu nennen wären etwa Interleukin-2 und Interferon-α. Botenstoffe wie Interleukine und Interferone haben bereits Eingang in die Schulmedizin gefunden (z. B. beim Nierenzellkarzinom, Melanom, Kaposi-Sarkom, Lymphom und bei Tumoren neuroendokriner Zellen). Die Therapie löst Nebenwirkungen wie eine Grippe aus (wie schwere Abgeschlagenheit, Fieber, Schüttelfrost, Muskel- und Gliederschmerzen), in seltenen Fällen muss die Therapie wegen der Nebenwirkungen abgebrochen werden.

Ein fremdes Immunsystem soll helfen: „Fremde Besen kehren gut“ ist das Motto dieser Strategie. Jedes Immunsystem hat Schwächen, man spricht von einem „blinden Fleck“. Das kann man mit fremden Immunzellen eventuell ändern, so die Überlegung. Methodisch werden die eigenen blutbildenden Stammzellen durch eine Chemotherapie reduziert. Danach werden fremde Stammzellen von einem Spender zugeführt. Zwar werden die Spender nach möglichst hoher Ähnlichkeit ausgesucht, doch gibt es geringe entscheidende Unterschiede. Sie bewirken, dass Stammzellen oft effektiver gegen die bisher unerkannten Tumorzellen kämpfen. Problematisch dabei ist: Die beiden Systeme greifen sich gegenseitig an und es besteht auch die Gefahr von autoimmunen Reaktionen und Abstoßungsreaktion ("Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion" = Graft versus host disease). Sie ist teilweise erwünscht, darf aber nicht aus dem Ruder laufen. Diese Biologische Tumortherapie findet bereits in ausgewählten Situationen Anwendung.

Eigenen Angriff stärken: Die Impfung soll das Immunsystem trainieren, mit anderen Verfahren wird nach den Immunzellen im Körper gesucht, die schon aktiv sind. In viele Tumorgewebe sind bereits weiße Blutzellen eingedrungen, man nennt sie TIL (tumor-infiltrierende T-Lymphozyten). Sie können im Labor vermehrt und in großer Zahl in den Patienten gebracht werden. Der Aufwand ist jedoch erheblich. Angewendet wird dies schon bei Melanomen; die Ansprechrate liegt bei erstaunlichen 50 %. Aber nicht jeder Tumor wird von Immunzellen bevölkert, viele Tumorarten sprechen hier nicht an. Andere Biologische Tumortherapien sind für diese Problemlage besser geeignet:

Dem Immunsystem die Krebs-Erkennung abnehmen

Das Immunsystem wird aus verschiedenen Gründen blind gegen den Krebs, der sich in diesem Schutz ungehindert vermehrt. Den Prozess der Krebserkennung kann man im Reagenzglas nachstellen.

Immunzellen genetisch aufrüsten: Da immer mehr Wissen über die Moleküle der Immunantwort bereitsteht, kennt man immer mehr Moleküle, die entscheidende Schritte einleiten. Wenn man Immunzellen mit Rezeptoren ausstattet, die den Tumor erkennen, können sie umgehend tätig werden. Für das Verfahren reicht das Blut des Tumorpatienten. Man isoliert bestimmte Immunzellen und rüstet sie im Reagenzglas mit Genen auf, die ganz spezifische Tumorzellstrukturen erkennen (Genmodifizierte T-Zellen, tumorspezifische T-Cell-Rezeptoren). Damit werden die körpereigenen Immunzellen um weitere Varianten ergänzt. Vorteil: es bildet sich auch ein Immungedächtnis aus. Entsprechende Biologische Tumortherapien sind aber erst im experimentellen Stadium. Im Labor gezüchtete Zellen entarten manchmal selbst, so dass die Sicherheit noch nicht gewährleistet werden kann.

Antikörper bereitstellen: Hat das Immunsystem eine Zielstruktur als schädlich erkannt, stellt sie sogenannte Antikörper her. Diese Proteine markieren alle erreichbaren (bevorzugt oberflächlichen) Strukturen zur Zerstörung. Fresszellen nehmen die markierten Teile auf und verdauen sie. Falls entsprechende Zielstrukturen bekannt sind, kann man den Körper mit künstlichen Antikörpern überschwemmen (therapeutische Antikörper). Das Immunsystem muss dann nur noch reagieren. Die schwierige Phase der Erkennung bleibt ihm erspart. Erstes Ziel sind typische Krebs-Oberflächenmarker.

Das Verfahren ist bereits in der Anwendung, zum Beispiel bei Brustkrebs (Herceptin®), malignen Lymphomen (MabThera) und verschiedenen anderen Tumoren (Avastin®) “. In Deutschland sind im Augenblick etwa 13 therapeutische Antikörper zugelassen.

Die nächste Generation von Antikörpern wird gerade entwickelt. Sie nutzen die drei Bindungsstellen des Antikörpers, indem sie drei verschiedene Funktionen ausführen (trifunktionale Antikörper). Die erste ist die Bindung an den Tumor, die zweite und dritte kann genutzt werden, um den Tumor zu schädigen oder mit ganz bestimmten Immunzellen in Kontakt zu bringen.

Die Abschaltung des Immunsystems aufhalten

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind die neueste Entwicklung auf dem Markt, sie richten sich gegen die Fähigkeit der Tumorzellen, das Immunsystem auszutricksen. Krebszellen nutzen bestimmte Signale, um die Immunaktivierung abzuschalten. Seit man diese Wege kennt, kann man den Abschaltprozess mit technisch hergestellten Antikörpern blockieren. In Amerika sind Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab zugelassen; weitere Stoffe befinden sich in der Entwicklung. Pembrolizumab wird in 35 Ländern zur Behandlung des Melanoms genutzt, jetzt auch in der EU. Ipilimumab wird gerade an Patienten im Spätstadium des Melanoms getestet.

Checkpointinhibitoren haben teilweise schwere Nebenwirkungen. Begleitend kommt es zu fehlgeleiteten Immunangriffen mit Lungen-, Leber-, Nieren, Darmentzündungen, dennoch kann der Behandlungsschaden mit Medikamenten kontrolliert werden. Die Wirkung fällt in der Praxis vergleichsweise hoch aus und auch die Ansprechraten sind mit 10-40 % deutlich.

Zukunftsaussichten für die Biologische Tumortherapie

Krebs gehört zu den häufigsten Erkrankungen und die Pharmaindustrie hat ein hohes Eigeninteresse daran, Medikamente auf den Markt zu bringen. Eine generelle Lösung bietet auch die Biologische Tumortherapie nicht. Die Verfahren wirken nicht sicher und nicht immer, dennoch sieht man große Chancen.

  • Tumorzellen ändern sich und sind heterogen. Je vielseitiger die Bekämpfung, umso besser die Aussichten. Die gezielte Kombination von den klassischen Verfahren Operation, Chemotherapie und Bestrahlung mit der Biologischen Tumortherapie dürfte die Erfolgsraten bei der Krebsbekämpfung deutlich steigern. In die Kombination der Verfahren werden hohe Erwartungen gesetzt.
  • Bisher wendet man die Immunstrategien nur an „austherapierten“ Patienten an. Dann ist die Tumorlast beträchtlich und auch die Chemotherapie hat das Immunsystem geschädigt, so dass es für die Immuntherapien nicht vollumfänglich zur Verfügung steht. Die Verfahren dürften besser wirken, wenn man sie früher einsetzen könnte. Dazu braucht man aber erst entsprechende Nachweise, die gerade in Arbeit sind.
  • Von den Immuntherapien verspricht man sich einen anhaltenden Langzeiteffekt durch die Gedächtniszellen, die dauerhaft für Überwachung sorgen. Dabei sind die Schäden, gerade auch die Langzeitschäden, durch die Biologische Tumortherapie geringer als die einer Strahlen- oder Chemotherapie. Wenn man Krebs heilen könnte, wäre die Arbeitskraft der Patienten mit geringen Spätschaden zu erhalten, was auch die Versicherungen überzeugen dürfte.

Erstattung durch die Kasse

Einige Biologische Krebstherapien sind so weit entwickelt, dass sie Teil der regulären Therapie sind und von der Kasse erstattet werden. Dennoch ist abzusehen, dass aus Kostengründen nicht jedes Verfahren in der Standardversorgung verfügbar sein wird. In diesem Fall wird man Kompromisse machen und erst die konventionelle Therapie ausschöpfen und den Einsatz ganz von der individuellen Tumorsituation abhängig machen. Entscheidend wird wohl die Frage sein, wie effektiv das Verfahren gegenüber der Standardmethode ist. Um Gerechtigkeit walten zu lassen, wird hier noch eine gesellschaftspolitische Diskussion notwendig sein.

Prinzip Hoffnung

Krebs ist und bleibt teuer. Die Industrie kennt die Problematik und es zeichnen sich immer wieder Lösungen ab. Der Vorteil eines erkannten Problems ist, dass man Lösungen finden kann. So könnten konventionelle Wirkstoffe („kleine Moleküle“) ebenfalls in die Signalketten der Krebszellen eingreifen; es müssen nicht immer teure Proteine sein. Forschung braucht Zeit, man sollte jedoch nicht vergessen, was sie schon erreicht hat. Vor 100 Jahren war Krebs unheilbar. Heute überleben mehr als 60 % der Patienten den Krebs. Die Biologische Tumortherapie dürfte die Rate noch weiter verbessern und ist eine reale Hoffnung für die Zukunft.

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